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Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC)

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IP: Dr. Mario Mellado García

Líneas de Investigación

Aunque originalmente se describieron como mediadores específicos que dirigen el movimiento de las células del sistema inmunitario, las quimioquinas están implicadas en una variedad mucho más amplia de procesos fisiológicos y patológicos incluyendo el crecimiento de células tumorales, las metástasis, los procesos angiogénicos, y juegan un papel clave en las enfermedades inflamatorias crónicas y en la infección por HIV-1. Las quimioquinas ejercen su función uniéndose a receptores de siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G, es decir receptores de la familia de GPCR. Sin embargo, su biología es más compleja de lo que inicialmente se podía intuir, ya que las quimioquinas se unen como oligómeros u oligomerizan después de su unión a glicosaminoglicanos en las células endoteliales, y luego se presentan a sus receptores en células diana, facilitando la generación de gradientes quimioatrayentes. Además, los receptores de quimioquinas forman homo-, heterodímeros y oligómeros en la superficie celular. Estas estructuras son dinámicas y están reguladas por la expresión del receptor y los niveles de ligando. Este complejo escenario debe ser considerado al analizar la biología de quimioquinas y la capacidad de sus antagonistas para actuar in vivo. Las estrategias basadas en bloquear o estabilizar dímeros de ligandos y receptores podrían ser enfoques alternativos que podrían tener amplio potencial terapéutico.

Nuestro grupo, utilizando técnicas avanzadas de imagen, transmisión de energía de resonancia (FRET), stimulated emission depletion (STED) o técnicas de fluorescencia de reflexión interna total (TIRF) está analizando la dinámica de estos receptores en la membrana celular, las conformaciones que los receptores adoptan para ser funcionales y los efectos que los ligandos tiene sobre ellos, con el objetivo de conocer su relevancia fisiológica e identificar nuevas dianas de intervención terapéutica.

Con el mismo objetivo también estamos estudiando la señalización que las quimioquinas activan en las células (proteínas G, PI3K, MAPK y JAK). Recientemente hemos encontrado la ruta que las quimioquinas activan para activar desde dentro de la célula hacia fuera a las integrinas, paso clave para que el movimiento celular se produzca.

Nuestras investigaciones se centran también en un nivel superior de organización y analizamos como las quimioquinas y otras citoquinas y factores de crecimiento actúan sobre las células inmunes. Por ejemplo, analizamos su efecto sobre la polarización de los macrófagos, células clave en la modulación de la respuesta inmunológica al adquirir y definir un fenotipo inflamatorio o anti-inflamatorio.

Ya que las quimioquinas tienen una participación clave en las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, una parte del grupo analiza modelos murinos de autoinmunidad: artritis reumatoide, esclerosis múltiple o diabetes tipo I para no sólo conocer en más detalle la enfermedad sino también con el objetivo de poder evaluar pruebas de concepto que se generen de las otras líneas de investigación del grupo.

Finalmente, en colaboración con grupos clínicos, también evaluamos el papel como biomarcador en enfermedades reumáticas de alguna de estas quimioquinas o de las moléculas de señalización que activan con objeto de trasladar nuestros conocimientos básicos de la práctica diaria del laboratorio a la clínica.

Miembros del equipo

  • Jose Miguel Rodriguez Frade
  • Ricardo Villares García
  • Blanca Soler Palacios
  • Pablo Martinez Gómez
  • Eva María García Cuesta
  • Nuria Andrés
  • Pilar Lucas

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